本报讯接种了脑胶质瘤的实验鼠，每天会产生1千万个以上的新肿瘤细胞，而当注射了一种人体内源小分子化合物——ITE之后，肿瘤细胞停止了增殖。近日，浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室和感染性疾病诊治协同创新中心王英杰教授的研究团队，揭示了色氨酸的一种代谢产物ITE抑制肿瘤干细胞增殖的分子机制，ITE将有望开发成具有全新作用机理和重要临床价值的一类抗癌药物。该研究成果发表在6月10日出版的《Nature Communications》上。
王英杰从事肿瘤干细胞的研究，尤其对一种名为Oct4的干细胞转录因子进行了持续的研究。Oct4是在生命早期发育和体细胞重编程中一个关键的转录因子。转录因子像掌管基因开关的“门童”，负责识别基因中特定的碱基序列，以启动或者关闭基因表达。“从前，人们认为Oct4只在胚胎发育的早期阶段,比如胚胎干细胞中表达，但近年来发现它在成体来源的肿瘤细胞中也有少量表达。”王英杰说：“我们认为，肿瘤组织中有一类具有干细胞特性的肿瘤细胞，称之为肿瘤干细胞，相较于分化的肿瘤细胞，它们的致瘤能力特别强，而其中Oct4的表达相对较高。因此，研究Oct4在肿瘤干细胞中如何被调控、如何发挥作用有助于我们更深入全面地理解肿瘤的发生发展机制，也有助于科学家研发专门针对肿瘤干细胞的药物。”
ITE是一种人体必需氨基酸——色氨酸的代谢产物之一。2002年，华人科学家宋嘉声博士在《PNAS》(美国科学院院报)发文，首次报道ITE可作为芳香烃受体(AhR)的天然配体，结合并激活AhR。随后，他进一步发现ITE在实验动物体内具有出色的抗肿瘤效果。“这引起了我们的好奇，这种抗肿瘤作用究竟是如何产生的，是否与肿瘤细胞中的Oct4存在某种关联？”王英杰说。
课题组设计了一系列实验来探究作为AhR配体的ITE是否会影响Oct4的转录。当把脑胶质瘤细胞培养在缺氧环境中，或培养在神经干细胞培养液中形成富含肿瘤干细胞的肿瘤微球(tumor sphere)时，细胞内源ITE含量显著下降，伴随着Oct4表达的显著上升。“反之，如果我们在这个体系中加入化学合成的外源ITE， Oct4的表达上调会被有效抑制和逆转，并且肿瘤微球中的肿瘤干细胞发生分化，微球细胞增殖减缓。”
王英杰解释说：“这是因为被ITE激活的AhR进入细胞核后，能精准结合到Oct4基因的启动子区，堵上那扇‘门’，Oct4的表达被关闭后，肿瘤干细胞增殖就会受到抑制。”
进一步的动物实验显示，如果把脑胶质瘤、肝癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞异位或原位接种至实验鼠形成移植瘤，再进行ITE腹腔注射或瘤内注射给药，肿瘤的增殖受到了明显的抑制，瘤体增长停滞或显著减缓。而对照组中，瘤体迅速增大。“我们由此可以推测，肿瘤干细胞的‘疯狂’增殖被ITE有效抑制了。”
“ITE是有明确抗肿瘤活性的人体内源小分子化合物，具有潜在重大的临床应用价值。作为内源分子，用于人体治疗相对较安全。我们这一研究揭示了ITE抗癌的一种机制，但并不排除它还可能通过免疫调节等其他机制发挥抗癌功效。”王英杰说，“希望能有机构或投资者支持这项研究，迅速把ITE这个潜在的新型抗癌药物向临床研究推进。”
通讯员周炜
