柯普文
导读
人为什么会变老？对于人类来说，如何才能长生不老真的是一个令人着迷的问题，但是至今为止都没有一个让人满意的答案。衰老一直是生命过程中的核心环节，也是影响整个人类社会健康发展的重要问题。目前世界各国均面临着严重的人口老龄化，数据显示，到2050年，约1/3的中国人口年龄将超过60岁。
因此，深入了解衰老发生的机制是人类延缓衰老和治疗相关疾病的重要内容。然而，人类衰老的过程漫长且复杂，实验鼠等模式动物的衰老过程与人相差甚远，人类衰老的转化医学研究一直面临着巨大的挑战。
本文是一些近几年来衰老与疾病研究的进展情况，分两期刊出，以飨读者。
【1】EMBO J：
人类向解密衰老谜题又迈进一步
最近，来自德国柏林的科学家进行了一项研究，在解答人类衰老的谜题上又迈进了一步。他们发现衰老细胞的内质网区域会失去氧化动力，造成许多蛋白不能进行正常的折叠修饰，最终无法成为具有正常功能的成熟蛋白。这一发现对于深入理解细胞衰老的过程具有重要意义。相关研究成果发表在国际学术期刊《EMBO Journal》上。
每个细胞都由不同的细胞成分组成，内质网就是细胞中一种重要的细胞器。一些分泌蛋白，比如胰岛素或者免疫细胞产生的抗体，都需要在内质网的氧化环境中加工成熟，因此氧化还原平衡对于维持内质网内部未成熟蛋白的正常成熟过程具有重要意义。
【2】Cell metabolism：
新节食方法既可减肥又可延缓衰老
近日，来自美国南加州大学的研究人员在国际学术期刊《cell metabolism》在线发表了一项最新研究进展，他们发现周期性摄入能够模拟饥饿效应的低卡路里饮食(FMD)，可能对健康大有益处。
在这项新研究中，研究人员发现周期性摄入低卡路里饮食能够减少内脏脂肪，并能够增加老年实验鼠一些重要器官中始祖细胞和干细胞的数目，其中包括大脑。研究人员发现这种饮食方法能够促进神经元再生并可以提高学习和记忆能力。
除实验鼠之外，研究人员还利用了酵母和人群进行相关研究。实验鼠的寿命相对较短，能够为低卡路里饮食对寿命的影响提供一些细节信息；酵母是一种相对简单的真核生物，但却是在细胞水平上揭示低卡路里饮食触发的生物学机制的理想模型；而利用人群进行先导性研究能够为基于实验鼠和酵母进行的研究提供有力支持。
【3】寻找生物标记物
从蛋白质修饰看癌症和衰老
在上海“2015蛋白质修饰与降解论坛”上，来自上海交通大学医学院上海市免疫学研究所的研究员李宇参加了此次论坛，并进行了主题为“寻找生物标记物——从蛋白质修饰看癌症和衰老”的报告。
蛋白质修饰能够调节蛋白质的活性、稳定性以及其在细胞中的定位，是在基因组学和蛋白质组学之外生物复杂性的又一个标志。目前已发现300多种不同的蛋白质修饰，包括磷酸化、泛素化、乙酰化等。
目前从组学水平上同时研究多种蛋白质修饰对癌变和衰老的还不多。另外，蛋白质修饰在体内是一个动态的变化过程，难以进行全面的检测和分析，而现有的检测蛋白质修饰的方法还不能高通量地针对多种修饰种类。
【4】Scientific Reports：
甘氨酸，简单逆转衰老相关线粒体缺陷
衰老过程可以延迟甚至逆转？日本筑波大学的教授Jun-Ichi Hayash领导的研究团队最近发现至少在人类细胞系中确有如此可能。他们还确认了两种特殊的、能够调节最小和结构最简单的氨基酸—甘氨酸生成的基因部分参与了衰老的过程。这篇研究发表在最近的《Scientific Reports》上。
在许多物种(包括人类)中，线粒体功能异常是衰老的标志之一。这种理论来源于线粒体在细胞中扮演的能源站角色，它通过细胞呼吸过程产生能量，为细胞供能。线粒体DNA损伤会使线粒体DNA改变或者突变。而这些变化的积累与寿命的降低和早发性衰老(例如体重减轻、脱发和骨质疏松症等)相关。然而，与这种理论相矛盾的证据却越来越多。Jun-Ichi Hayash团队进行了一些令人信服的研究并得出结论——年龄相关的线粒体缺陷并不是由线粒体DNA突变的积累导致的，而是由另一种形式的基因调控来调节。
【5】Natue系列综述：
线粒体蛋白酶在人类健康衰老和疾病中的新作用
近日，来自西班牙的科学家Carlos López-Otín在国际学术期刊发表了一篇综述性文章，就线粒体蛋白酶在人类健康、衰老和疾病中的新作用进行了总结讨论。
作者在文中指出，最近一些关于线粒体生物学的研究发现，调节线粒体功能的蛋白水解酶存在高度多样性和复杂性。科学家将线粒体蛋白酶根据其功能和细胞内定位进行了归类，将人类基因组编码的人类线粒体降解组定义为一个完整的线粒体蛋白酶组。虽然线粒体蛋白酶在执行蛋白降解功能方面存在非特异性，但其催化的蛋白质水解反应对于线粒体功能、完整性和平衡具有重要作用，其中包括蛋白质合成、蛋白质量控制、线粒体生成和动态变化、线粒体自噬和细胞凋亡。线粒体蛋白酶发生损伤或功能失调与衰老以及多种病理过程如神经退行性紊乱、代谢综合征和癌症具有密切联系。对线粒体蛋白水解及其调节过程有一个更好的了解能够促进对人类寿命和健康状态的研究。
【6】eLife：
解密饮食习惯导致衰老的神经密码
近日，来自美国乔治亚技术研究所和国王学院的研究者发现，在线虫特定的神经元中，食物丰富性的信息是由血清素和TGF-beta通路的基因水平所编码的。这些神经系统的信号可以影响动物的寿命，因此介导了食物对衰老的影响。这项发现最近发表在《eLife》杂志上。
饮食对健康及衰老有很重要的影响。神经系统在此过程中起到了很重要的作用，然而，神经系统是如何将食物信号解码的，这至今仍然是个谜。这是一个重要的问题，因为神经系统对食物信号的解码，不仅仅影响衰老，而且还影响健康与疾病，包括代谢、再生和发育。
【7】Science：
中国科学家在干细胞衰老研究领域取得巨大进展
成年早衰症(Werner Syndrome)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由WRN基因(编码一种DNA修复/解旋酶)的突变所致。成年早衰症患者自青春期开始提前启动衰老程序，加速呈现出自然衰老的表征并伴发多种老年性疾病。因此，研究成年早衰症对于揭示人类自然衰老的奥秘以及实现防治衰老相关疾病具有重要的科学意义。
中科院生物物理所刘光慧、北京大学汤富酬以及Salk研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte等人最近在《Science》杂志上在线发表了最新研究成果，报告了他们在干细胞衰老机理方面的一项突破性研究成果。该研究结合多能干细胞定向分化技术、基因组靶向编辑技术、以及表观遗传组分析技术首次揭示了异染色质的高级结构失序(disorganization)是人类干细胞衰老的驱动力之一，为延缓衰老及研究和防治衰老相关疾病提供了新的潜在靶点和思路。
【8】Nature communication：
DNA损伤促衰老体内新证据
近日，国际学术期刊《nature communication》在线发表了美国科学家的一项最新研究进展，他们利用腺病毒系统在实验鼠肝脏细胞内制造DNA双链断裂(DSB)，在体内证明了DNA损伤会导致肝脏组织衰老，弥补了DNA损伤与组织器官衰老之间的体内证据，对于DNA损伤与衰老研究具有一定意义。
DNA双链断裂是DNA损伤众多类型中的一种，在几乎所有生物中都会发生，这一过程可以受到多种条件的诱导，并且双链断裂会导致基因组重排，因此DSB过程在促进肿瘤发生以及衰老方面具有重要作用。
【9】cell：
早期端粒酶失活将加速衰老
近日，来自美国的华裔科学家在著名国际期刊《cell》上发表了他们的最新研究成果。他们通过实验发现，酵母端粒酶早期失活会导致细胞出现短暂的DNA损伤应答，这一过程会加速酵母母细胞衰老，并且ETI导致的加速衰老过程发生在端粒缩短诱导的细胞衰老之前。
研究人员指出，端粒酶对于长期维持和保护端粒具有重要作用。他们利用单个出芽酵母母细胞进行分析，发现在端粒酶失活早期(ETI)，酵母母细胞出现短暂的DNA损伤应答，并随机改变细胞周期的动态变化，加速母细胞衰老。ETI母细胞的加速衰老并不能通过ROS增加、母蛋白变化或者端粒的去保护来解释，ETI表型出现在晚期端粒失活(LTI)导致的群体衰老之前，并且ETI导致的衰老在形态学上与LTI衰老不同，在基因上也与端粒长度具有非偶联现象。同时，增加细胞内的dNTP能够改变衰老表型的出现。研究人员利用基因和单细胞分析表明，在母细胞端粒缩短之前，端粒酶对于持续应答短暂的DNA复制应激具有非常重要的作用，端粒酶缺失会加速细胞的衰老过程。
【10】Sci Transl Med：
研究开发抗衰老药获得突破
研究人员向可延缓衰老、提高老年人健康药物的开发又进了一步。近日，研究人员与制药商诺华公司报告称：老年人给定药物靶向与衰老和免疫功能基因信号通路可显著刺激老年人的免疫系统。
实验用药为雷帕霉素，能将老年人对流感疫苗的免疫反应提高20%，新的研究成果发表在《Science Translational Medicine》杂志上。雷帕霉素属于一类被称为mTOR抑制剂的药物，已被证明在实验鼠和其他动物中可抵消老化和老化相关的疾病。
这是第一次研究表明，药物也能延缓人类的衰老。mTOR遗传途径促进了青年健康成长，但随着年龄的增长，它似乎对哺乳动物有负面影响。当药物如雷帕霉素抑制实验鼠mTOR途径的影响，它们似乎延长了寿命和延缓了衰老有关疾病的发作。
【11】Sci Signal：
导致衰老有关疾病的分子开关
以美国马萨诸塞州总医院(MGH)为首的调查研究已经确定一个控制参与肌肉萎缩以及阿尔茨海默氏病的炎症过程的分子开关。
发表于《Science Signaling》杂志上的报告中，研究小组发现在几个衰老相关疾病动物模型中，调节蛋白SIRT1的信号分子即一氧化氮的作用对于诱导炎症和细胞死亡是必需的。由于Ⅱ型糖尿病有不同的病理机制，因此对这些疾病的治疗策略也应有所区别。
相反，他们的研究结果鉴定出一氧化氮介导SIRT1的失活，据信SIRT1是一个长寿基因。研究已经将一氧化氮与糖尿病、神经变性、动脉粥样硬化和其他已知涉及慢性炎症的衰老相关疾病关联起来。但一氧化氮究竟是如何发挥这些作用，包括激活炎症因子NF-κB和调节p53蛋白是不知道的(p53蛋白可以诱导受损细胞的死亡)。
【12】Deve Cell：
衰老细胞在伤口愈合中起重要作用
当谈到老化时，衰老细胞有一个不好的声誉。而细胞衰老(一种过程，其中当细胞应激时，会永久失去分裂能力)通过停止癌前细胞的生长来抑制癌症。
但发表在《Developmental Cell》杂志上的研究报告中，Judith Campisi和他的同事证明，当谈到伤口愈合时，衰老细胞充当了好成员。此外，他们确定了有促进伤口愈合作用的衰老细胞所分泌的因素之一。这对于研究人员(包括Campisi)是一个重要的发现，他们正在开发治疗以清除衰老细胞，以此来阻止年龄相关疾病。
【13】日本发现早衰症猴子
有助解析人类正常衰老
据日本《东京新闻》报道，日本京都大学灵长类研究所副教授大石高生的研究小组发现了年龄小但面相衰老的“早衰症”猴子，并将此发现发表在了美国《科学》杂志上。
据报道，科学小组目标通过猴子细胞制造出人工多功能干细胞(IPS)使机体各种细胞变异，体外再现早衰症病状，以此帮助衰老研究。大石高生表示：“不仅希望揭开早衰症的病理，同样想要研究人类正常衰老的课题”。
【14】PNAS：
减肥吧！肥胖可加速人类肝脏的衰老
利用一种名为表观遗传时钟的老化生物标志物，来自美国加州大学洛杉矶分校等处的研究人员首次发现，肥胖可以加速个体机体肝脏的老化速度，相关研究刊登于国际杂志《PNAS》上，该研究或许可以帮助解释年龄相关疾病的发病机制，比如肝癌等疾病。
尽管科学家一直猜测肥胖使人类衰老地更快，但是目前并无有效的证据来证明；而本文中研究人员则发现，体重过重会负面选择性地影响人类机体的组织。研究者Horvath教授表示，这项研究中他们评估了肥胖对机体多种组织生物年龄的影响，而老化时钟可以使用一种机体的时间保持机制来准确计算人类机体器官、组织及多种细胞类型的年龄，研究者主要关注一种名为甲基化的机体生化过程，甲基化就是对DNA分子进行化学修饰的过程。
【15】Genes Devel：
科学家发现控制细胞衰老的开关——端粒酶
近日，发表在国际杂志《Genes & Development》上的一篇研究论文中，来自索尔克研究所的研究人员通过研究发现，细胞开关或许对于健康老龄化非常关键，新型的细胞开关可以帮助健康细胞保持分裂和生长的状态，比如在老年人机体中产生新型的肺脏和肝脏组织等。
在我们的机体中，新生细胞会不断补充肺部、皮肤、肝脏及其他组织，然而很多人类细胞都不能无限分裂，由于细胞每分裂一次，位于染色体末端的染色体就会缩短，随着细胞分裂，端粒就会越来越短，最后细胞便不能分裂，从而引发器官和组织老化，这些现象就会在个体老年时发生。但是有些细胞会产生一种端粒酶，其可以重建端粒使得细胞无限分裂。
【16】Cell Reports：
AMPK基因使得延缓衰老有望成为现实
近日，美国加州大学洛杉矶分校科学家表示，他们发现了一种基因，当其在关键器官系统中处于激活状态时，可以延缓整个人体的衰老过程。
利用果蝇开展的研究工作中，研究人员激活了AMPK基因(该基因在细胞中是一个关键的能量传感器)。当细胞的能量水平低时，它被激活。果蝇肠中AMPK的量增加，果蝇的寿命增加了约30%(从典型的6周延长至大约8周)，使果蝇健康时间保持得更长。(待续)
(来源：生物谷)
