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发明真有偶然性?

2015年10月16日 10:04:06 来源:科技金融时报

  2015年诺贝尔生理或医学奖、诺贝尔化学奖相继公布,成为近期各大媒体的头条新闻,而有趣的是,此次不仅诺贝尔化学奖颁给了生物学家,而且这几位科学家的故事都源自上个世纪60年代。

  DNA修复机制

  DNA中的特定碱基序列即基因,负责指导和调控蛋白合成。每天人们都会从环境和饮食中接触到一些化学物质,例如大量食用加工肉制品或者处于充满香烟味的环境都会摄入烷化剂。烷化剂能够对DNA碱基作出化学修饰,并最终导致产生无功能的蛋白甚至引发癌症。

  好在人们体内还有大量的DNA修复蛋白,它们负责找到并修复DNA碱基中的损伤。因此可能导致严重后果的DNA碱基损伤在我们体内其实很少见,通常一百万碱基中只有一两个碱基受损甚至更少。

  故事发生在上个世纪60年代,当时科学家们已经了解到DNA是生命的基础,但却认为这一基础很牢靠,诺贝尔化学奖得主Tomas Robert Lindahl对这一观点产生了质疑,他把DNA单独提取出来,发现DNA并没有想象中的稳定,为了解释为何基因组并不稳定,但人体却相对稳定这一问题,Lindahl进行了许多实验探索,在几十年的时间里,他提出了“碱基切除修复”机制,指出细胞中有一种特殊的蛋白,能找到出现的碱基错误,进行修复。

  同时Aziz Sançar发现了另外一种修复机制:“核苷酸切除修复”,通过这种机制,细胞可以修复紫外线对DNA的损伤。而那些天生就存在修复机制缺陷的人,日晒容易诱发皮肤癌。另外,细胞也可以利用这种修复机制来消除致突变性物质造成的损伤。

  诺贝尔化学奖另一得主Paul Modrich找到的是第三种机制,也就是“错配修复”,他证明了细胞在有丝分裂时如何去修复错误的DNA,这种“错配修复”机制使DNA复制出错几率下降了1000倍。如果先天缺失“错配修复”机制可导致癌症的发生,例如遗传性结肠癌的发生。

  抗疟新药青蒿素

  2015诺贝尔生理或医学奖得主屠呦呦教授在上个世纪60年代加入了新型新疟药研发项目,这一项目于1967年创立,并由其创建日期而命名,该项目旨在为北越(越南北部)疟疾找到一种治疗方法,当时北越正在与越南南部和美国进行战争,因为这种疾病夺去了很多士兵的生命。到那时为止,一些类型的疟疾已经对氯喹药物产生了耐药性。

  之后屠呦呦和她的团队调查了古书中所提到的数百种可能的疟疾治疗方法。当研究小组转向青蒿时,他们必须弄清,该植物的哪一部分以及其成长的哪个阶段,可能会提供一种活性化合物。

  他们尝试用热水和乙醇提取,但却不成功,但是屠呦呦从第四世纪药师、著名炼丹家葛洪那里得到了启示,他在《肘后备急方》一书中提到:“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之”。其中记述的“绞汁”方法不同于传统中药“水煎”的方法,她由此领悟到“水煎”之法可能会因为高温破坏青蒿中的有效成分。据此,她改用低沸点溶剂,果然药效明显提高。经过反复试验,最终分离获得的第191号青蒿提取物样品,显示出对鼠疟原虫100%抑制率的令人惊喜的结果。

  疟疾的传统疗法是氯喹或奎宁,但其疗效正在减低。上世纪60年代,消除疟疾的努力遭遇挫折,这种疾病的发病率再次升高。屠呦呦从传统中草药里找到了战胜疟疾的新疗法。她通过大量实验锁定了青蒿这种植物,但效果并不理想。屠呦呦因此再次翻阅大量医书,最终成功提取出了青蒿中的有效物质,之后命名为青蒿素。屠呦呦是第一个发现青蒿素对疟疾寄生虫有出色疗效的科学家。青蒿素能在疟原虫生长初期迅速将其杀死,在未来的疟疾防治领域,它的作用不可限量。

  抗蛔虫等寄生虫新药阿维菌素

  诺贝尔生理或医学奖得主William C. Campbell于1957~1990年在默沙东公司研究所进行治疗剂研究,在此期间,默沙东的研究人员与世界各地的研究机构合作,收集了大量的土壤样品,从中培养、筛选和寻找新型的抗微生物的活性物质。

  结果,在收集到的4万多个土壤样品里,只有在一个土壤样品的培养和筛选过程中,发现了一类全新的抗寄生虫的化合物。这个唯一的土壤样品是日本东京的北里研究所提供的(注:发现者即另一诺奖得主Satoshi ōmura),它来自东京郊外的一家高尔夫球俱乐部。

  当时Campbell等人将这个土壤样品的培养液用于一些常见的寄生虫,他们发现所有的寄生虫被杀得一干二净。欣喜之余,他们从盛满培养液的烧瓶中取出几滴,放到另一个烧瓶里大量稀释之后,再用于那些寄生虫,结果还是把所有的寄生虫杀得一干二净。实验人员将这个已经稀释过的培养液又稀释了一次,得到的杀虫效果仍旧是一样的。由欣喜转为惊讶,实验人员连续将这个培养液的稀释过程重复了好几次之后,发现它还有很强的杀虫效果。于是,他们确信无疑,这个土壤的培养液里一定存在着罕见的高效抗寄生虫的化学物质。

  通过对该培养液里的菌种的分离和纯化,默沙东的研究人员找到了这些化学物质,将它们命名为艾维菌素(Avermectin)。

  艾维菌素是一些含糖的大环内脂类有机化合物,这个家族的不同成员对不同寄生虫的活性是不一样的,化学稳定性也有很大的差别,不是很理想。因此之后Campbell等人将艾维菌素家族的一员:艾维菌素-B1(Avermectin-B1)的一个不饱和碳碳双键(C22=C23)通过氢化还原,一步简单的化学反应就做出了一个集中了艾维菌素家族不同成员的优点的新化合物,不但化学稳定性很好,而且生物利用度也有提高,它就是阿维菌素(Ivermectin)。

  而Satoshi ōmura之所以也能获得此次诺奖,是因为他用高超的技巧开发了大规模培养和塑造细菌的独特方法,他从土壤样本中分离出了新链霉菌菌株,并成功地在实验室中进行了培养。从数以千万的培养物中,他挑选出了最具希望的50种,随后深入分析它们在抗有害微生物方面的活性。

  生物通:张迪

  

 

[编辑: 姚俊英]
(本文来源:科技金融时报)
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