11月26日，主题为“新风口·新未来”的2015首届浙江省国际健康产业高峰论坛暨浙江省健康产业联合会成立大会在杭州市黄龙饭店隆重举行，浙江大学药学院教授陈枢青作题为“肿瘤精确医疗新思路“演讲。
陈枢青介绍，肿瘤已经成为危害人类健康的主要疾病，在中国，每6分钟就有一人被诊断为癌症。化疗依然是包括手术、放疗以及靶向疗法在内的最重要的抗癌手段之一。但癌细胞和健康细胞之间的微小差别限制了高效细胞毒素等一些抗癌化合物因为毒副作用在临床上的广泛应用。原因在于化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时，对正常细胞的杀伤作用也很大，正所谓“杀敌一千，自损八百”，病人最后多是无法耐受化疗药物的毒性，而丧失治愈的机会。
鉴于抗肿瘤单克隆抗体对肿瘤细胞表面抗原的特异性，抗体药物已经成为肿瘤治疗的标准疗法，但单独使用时疗效还不尽人意。抗体偶联药物(antibody drug conjugate, ADC)把单克隆抗体和高效细胞毒素(药物)完美地结合到一起，充分利用了前者靶向、选择性强，后者活性高，同时又消除了前者疗效偏低和后者副作用偏大等缺陷。其中抗体是ADC的“制导系统”，而细胞毒素则是“杀伤力大的弹头”，抗体能够精准地把细胞毒素输送到肿瘤细胞，有效地提高了抗体本身对癌细胞的杀伤力。ADC包括抗体、连接物(linker)和细胞毒素三个组成部分。通过靶向特定抗原，ADC有效地渗透到肿瘤组织，并被肿瘤细胞吞噬，最终进入溶酶体，释放出细胞毒素。
然而，抗体药物相对分子量较大，无法有效到达很多实体瘤，同时制备困难、成本昂贵。因此，寻找合适的靶向载体仍然是一个亟待研究的关键性问题。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)是近年来国内外药企竞相开发的抗肿瘤药物，它是一类三聚体蛋白，由于其对应的死亡受体(Death receptor，DR)在大部分肿瘤细胞表面均有不同程度表达，因此能起到广谱抗肿瘤作用，同时不损伤正常细胞，可作为靶向载体的合理选择。
浙江大学精准医学与生物技术药物研究室的陈枢青教授课题组，多年来在浙江省自然科学基金等的资助下，一直致力于新型抗体偶联药物(ADC)的设计研究，在国内外率先提出“X”DC的概念，其中“X”代表所有可以靶向肿瘤细胞的分子，包括抗体和其他类型的分子。该研究团队利用TRAIL能够与肿瘤细胞表面受体结合后被肿瘤细胞快速内吞的特性，设计了一种新颖的TRAIL-MMAE偶联物，其中MMAE是海兔毒素衍生物，是一类强效抗肿瘤化合物。该策略能克服抗体在实体瘤中穿透力的不足，同时扩展了肿瘤治疗的使用范围，在结肠癌、肺癌等恶性肿瘤的治疗中均可应用，不失为理想的肿瘤广谱精准治疗药物。该研究团队在《Advanced Materials》上报道了上述成果，结果显示，偶联物可特异性地聚集在肿瘤部位。该论文同时在细胞、分子水平方面对其抗肿瘤机制进行了剖析，阐明该新型配体-药物偶联物可作为靶向抗肿瘤药物的前景，从而拓宽了ADC药物“弹头”的选择范围，诠释了“X”DC概念的正确性。尤其所选择的TRAIL不仅本身具有抗肿瘤作用，还具有分子量小、易于透过血管、内吞性好、制备简单、成本较低等优点，为其进一步的新药研发奠定了基础，也为ADC理论的扩展作出了贡献。这也是该研究团队在精准医疗领域踏出的坚实一步。
陈枢青团队针对已知的靶点(如CD20、Her2、DR4、DR5等)开发了多种抗体/配体偶联药物，为进一步的精准医疗探索奠定了基础。如今，该团队已将研究方法延伸至结合全基因组测序、抗体偶联药物和细胞免疫治疗的精准医疗领域，从个性化靶点的寻找入手，直到精准药物(ADC、CAR-T)的研发，描绘了一幅特色鲜明、逻辑清晰的肿瘤精准治疗全息图。
现有的肿瘤体细胞突变学说认为，肿瘤是由体细胞突变驱动发生发展的。体细胞突变(somatic mutation)会产生突变蛋白，突变蛋白一方面会影响功能促进细胞癌变，另一方面也会产生新生多肽及相应的新生抗原，肿瘤也因此拥有了可以用于精准治疗的特异性生物标志物(肿瘤新生抗原)。然而，由于个体基因组的差异以及所处环境的不同，导致DNA序列受激突变的模式(pattern)也迥然有异，最终反映为不同个体拥有不同的体细胞突变位点。正因为如此，这种个体化肿瘤标志物一直没有能够被直接利用。随着人类基因组测序成本的大幅度下降，个体化体细胞突变的鉴定有了技术可行性，从而开启了一个全新的肿瘤精准医疗领域的大门，并迅速成为国际研究的热点。
陈枢青团队认为，肿瘤的精准医疗可以简化为三步骤：1.基因组测序发现肿瘤体细胞突变。2.生物信息学分析测序结果并筛选得到肿瘤特异性抗原，及后续功能(表达、递呈、免疫等)验证。3.基于个性化“定制”的特异性免疫细胞或抗体偶联药物制定具体治疗方案。上述基于个体化肿瘤精准治疗的关键技术问题若得以研究并解决，必将打通肿瘤精准医疗的技术路线，占领技术制高点，从而有望奠定我国在精准医疗领域的国际领先地位，大步迈向“人类战胜肿瘤”这一终极目标。
图为陈枢青在2015首届浙江省国际健康产业高峰论坛上演讲。
本报记者金乐平文／摄
