免疫治疗通过激活免疫T细胞的功能，特异性识别并消灭肿瘤细胞，是人类未来攻克癌症的最有潜力手段之一。近日，浙江大学医学院基础医学系陈伟教授课题组联合中科院生物物理研究所娄继忠团队在国际知名期刊《分子细胞》上发表了最新研究成果，阐释了T细胞受体精准特异性识别非我抗原的分子机制，为未来寻找肿瘤新抗原以及基于新抗原的T细胞免疫治疗提供了基础理论和技术支持。
T细胞主要通过其表面受体TCR特异性识别靶细胞表面MHC-I分子呈递的“非我”或肿瘤新生抗原多肽(激动型)，快速触发T细胞杀伤靶细胞的免疫功能。然而，人体内抗原种类繁多(>1018)，而且“非我”抗原和“自我”抗原的差别极小。陈伟曾于2014年在《细胞》杂志上发表文章指出：TCR与激动型的抗原分子之间会产生特异性相互作用，且生物力可以增强其相互作用，从而放大“自我”与“非我”抗原之间的差别。
在本研究中，陈伟课题组进一步深入挖掘出了这个过程中的分子机制。他们发现，T细胞通过TCR分子与“非我”抗原相互作用后，生物力促使“非我”抗原的构象发生变化并与TCR形成“逆锁键”，TCR与非我抗原“粘贴”更加紧密且相互作用增强；同时，对于“自我”抗原，不发生上述构象变化，由此生物力可以迅速将其与TCR分子分开并削弱它们之间的相互作用。
这个生物力，就好像钓鱼时给鱼竿一个拉力——一拉鱼竿，鱼与鱼钩更加吃紧。实验发现：不加力的情况下，“自我”与“非我”抗原与TCR的结合时间差不多；但是在加力的情况下，“非我”抗原与TCR的结合时间要长出十几倍。因此，生物力通过引发pMHC-I的构象变化，多部级联动放大“自我”和“非我”抗原的差别，帮助TCR实现精准的“非我”抗原识别。
科研人员搭建了单分子检测仪器，通过单细胞水平的单分子生物膜力学探针，定量检测了一个T细胞受体和一个抗原分子之间生物力作用下的结合时间，并测得细胞在寻找抗原的最佳力值和结合时间。另外，课题组通过高性能计算的分子动力学模拟计算出了TCR和抗原呈递分子的力致动态构象变化规律，同时结合生物化学和生物物理的方法，利用单分子磁镊技术直接观测到抗原呈递分子13纳米左右的力致构象变化。
研究结果不仅为T细胞精确识别不同抗原提供了重要的理论依据，同时对新生抗原的精确预测、新兴免疫治疗药物的开发(特别是基于新抗原的TCR-T细胞免疫治疗的研发)以及优化疾病临床免疫治疗方案提供了关键的基础理论和技术支持。
“观测蛋白构象变化通常利用结晶、电镜、荧光显微镜成像等准静态的方法，但要达到纳米级的直接动态观测，特别是生物力作用下的蛋白质构象变化，上述方法比较难，而单分子力学操控技术则是一个更直接且更有效的方法，这也是去年诺贝尔物理学奖‘光镊’技术的重要应用之一。”陈伟介绍说。
本报记者林洁通讯员柯溢能
