我与科学基金（335）
肠癌是怎么来的？是慢性肠炎发展来的吗？怎么发展的？
浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科科室副主任、副主任医师韩卫东承担的浙江省自然科学基金杰出青年项目“自噬在炎症相关性结直肠癌发生发展中的作用及机制研究”近期通过了结题验收，该研究揭示了自噬与肠炎及肠癌发生发展密切相关，为相关疾病的精准治疗提供了理论依据和技术支持。
韩卫东告诉记者，目前，炎症性肠病的病因和发病机制尚未完全明确，根据其病理特征可分为溃疡性肠炎和克罗恩病。炎症相关性结直肠癌(CAC)是结直肠癌的一个亚型，难以治疗且死亡率较高。据统计，有30年病程的炎症性肠病患者中大约有20%会最终发展为结直肠癌，而超过一半的患者会因此而死亡。慢性肠炎程度与结直肠癌的发生发展成正相关，说明肠道炎症促进结直肠癌进展。
研究表明炎症性肠病患者肠道内存在特定亚群的优势生长的条件性细菌，如革兰氏阳性球菌属—链球菌，革兰氏阴性球菌属—大肠杆菌，他们通过诱导肠道炎症反应而非直接的致肠上皮基因突变作用诱发炎症相关性结直肠癌。肠粘膜下固有免疫系统是肠道抵御微生物入侵的第一道防线，其主要由巨噬细胞组成。进入肠道粘膜的细菌，可以结合巨噬细胞的模式识别受体，如胞内NOD样受体和胞膜Toll样受体(TLR)，从而激活其释放大量炎症因子，诱导炎症反应。
在浙江省自然科学基金的资助下，韩卫东和他的研究团队前期利用AOM/DSS诱导的小鼠CAC模型发现，激活自噬可以抑制肠炎，降低肠上皮细胞异性增生；而抑制自噬可以抑制肠癌细胞增殖。
在此基础上，研究人员利用自噬关键基因ATG7的条件敲除小鼠进一步开展了以下工作：其一，建立可被他莫昔芬诱导的自噬缺陷小鼠，并用AOM+DSS诱导小鼠发生CAC，证实了自噬在CAC发生、发展过程中具有双重作用，在CAC发生期主要作为抑癌机制，而在CAC发展期主要作为促癌机制。
其二，建立了巨噬细胞特异敲除ATG7的小鼠品系，证实了抑制自噬可以促进M1型并抑制M2型巨噬细胞极化，促进DSS诱导的小鼠急性肠炎及小鼠CAC的发生。同时建立了肠上皮特异敲除ATG7小鼠，证实上皮细胞自噬缺陷可导致肠道CD8+T细胞浸润增加，抗肿瘤免疫增强，抑制AOM+DSS诱导的小鼠CAC。
其三，证实自噬抑制剂羟氯喹(HCQ)可以下调CAC肠固有层免疫细胞炎症反应和ROS释放，抑制肿瘤细胞增殖、促进周期停滞和凋亡。该研究深入解析了自噬在CAC发生、发展中的双重作用，为治疗此疾病提供了新的思路和策略。
在该研究支持下，韩卫东课题组在Theranostics, Biochemical Pharmacology, Signal Transduct Target Ther , Cancer Letters等专业期刊上发表研究性SCI论文10篇，培养博士后1名、博士生5名，后续研究得到国家自然基金面上项目等支持。相关研究成果获得2018年浙江省自然科学二等奖。
记者金乐平通讯员王楠陆丹旸
